科技創新破解家族性震顫難題


        525日,國際著名腦科學雜志《Brain》在線發表了由蘇州大學神經科學研究所徐興順教授團隊聯合蘇州大學附屬第一醫院孫淼教授團隊關于神經元核內包涵體病的重要研究成果,文章題目為“Essential tremor as the early symptom of NOTCH2NLC gene-related repeat expansion disorder”。

神經元核內包涵體病(Neuronal Intranuclear Inclusion Disease, NIID)是一個少見的神經變性疾病,臨床上該疾病以中樞和外周神經系統及內臟器官內嗜酸性透明包涵體為特征的慢性進展性神經退行性疾病。該病臨床表征異質性大,主要表現為認知障礙、肢體無力、感覺異常、自主神經功能障礙、共濟失調、帕金森癥狀、癲癇、發作性意識障礙、卒中樣發作、腦炎樣發作等,臨床表現四不像,形式多樣,極易導致漏診誤診等,發病機制不明。診斷主要依賴典型的影像學表現(DWI皮質髓質交界處的高信號)和皮膚活檢(嗜酸性玻璃樣核內包涵體)。但這些檢查出現異常往往在處于疾病晚期,不利于疾病的早期診療。

隨著NIID的遺傳進展,NOTCH2NLC基因中GGC三核苷酸的重復擴增被認為是NIID發生的原因。2019年《Nature Genetics》和《American Journal of Human Genetics》等雜志都報道了NIID患者基因組內存在NOTCH2NLC基因GGC三核苷酸重復擴增,并揭示了神經元核內包涵體病致病機制與NOTCH2NLC基因中GGC異常重復擴增相關。因此NOTCH2NLC基因GGC三核苷酸重復突變可以作為診斷NIID的遺傳學證據。

徐興順教授近年來一直聚焦于神經元核內包涵體病的研究進展,收集了十余個家系包括100多例患者,進行相關發病機制的研究。通過與孫淼教授團隊合作,攻堅克難,在實驗室構建了一套快速檢測NOTCH2NLC基因GGC三核苷酸重復檢測的綜合檢測系統?;謖馓紫低?,以前多個被誤診為老年性癡呆、帕金森病和周圍神經病的多個家系被確診為NIID,具有重要臨床意義,為這些患者的臨床治療提供了方向。

徐興順教授在長期臨床實踐中關注并收集較多的家族性震顫的臨床家系,為排除這些家族性震顫患者中是否存在NIID,團隊成員對15個原發性震顫家系患者中進行了NOTCH2NLC基因GGC三核苷酸重復檢測,發現其中一個家系存在GGC三核苷酸重復突變,重復數量超過100。然后對這個家系進行回顧性隨訪,發現部分患者磁共振檢測存在典型的皮質髓質交界處形脫髓鞘病變;病理學證實皮下包涵體標志物P62和泛素的廣泛存在。該家系部分患者也存在癡呆及精神癥狀,證實這個以原發性震顫為主要表現的臨床家系存在神經元核內包涵體病,破解了之前利用新一代測序也沒有發現致病基因的家族性運動性震顫。

利用科技創新促進了臨床疾病的診斷和治療,這一發現也擴充了神經元核內包涵體病的癥狀譜,證實了NIID癥狀異質性。該研究也實現了基礎與臨床研究的結合。目前團隊研究方向正致力于神經元核內包涵體病臨床特點和發病機制的研究,探索神經元核內包涵體病潛在治療靶點。

本文的第一作者陳浩為蘇州大學臨床博士生,徐州醫科大學附屬醫院神經內科主治醫師,通訊作者為蘇州大學徐興順教授和蘇州大學附屬第一醫院孫淼教授。

(醫學部)
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